Die aktuellen Pumpentherapien

Der folgende Beitrag erschien in den dPV-Nachrichten

Ausgabe Nr. 145 – Sommer 2018

Von Prof. Dr. Tobias Warnecke

Aktuell stehen in Deutschland zwei verschiedene Pumpentherapien für Patienten mit Parkinson-Krankheit zur Verfügung. Diese beiden Therapieformen stellen die derzeit effek tivsten medikamentösen Behandlungen im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit dar. Das Therapieprinzip basiert auf der im Vergleich mit Tabletten/Kapseln gleichmäßigeren Wirkstoffgabe, die zu einer sog. „kontinuierlichen dopaminergen Stimulation“ im Gehirn führen soll. Im Folgenden wird die aktuelle wissenschaftliche Datenlage zur Wirkung der beiden Pumpentherapien auf verschiedene Symptome der Parkinson-Krankheit und zu relevanten Nebenwirkungen beschrieben.

Apomorphin-Pumpe (Subkutane Apomorphin-Infusionstherapie)

Einleitung: Apomorphin gehört zur Gruppe der sogenannten Dopamin-Agonisten. Diese Wirkstoffgruppe muss nicht erst wie L-Dopa im Körper zur wirksamen Form umgewandelt werden, sondern wirkt direkt an entsprechenden Bindungsstellen im Gehirn. Apomorphin ist der einzige Dopamin-Agonist, der zur subkutanen Therapie, also zur Verabreichung unter die Haut, zugelassen ist. Er kann nicht als Tablette über den Mund gegeben werden, weil er nach Aufnahme in das Blut im Darm sofort wieder über die Leber abgebaut würde (sog. First-Pass-Effekt). Die Wirkstärke entspricht derjenigen von L-Dopa (Jenner und Katzenschlager 2016). Nach Beginn der subkutanen Apomorphin-Infusionstherapie kann die tägliche L-Dopa-Dosis, die noch als Tablette eingenommen wird, meist um die Hälfte verringert werden (Trenkwalder et al. 2015). Allerdings gibt es hier individuell große Unterschiede (Bhidayasiri et al. 2015). In den meisten Fällen erfolgt die anfängliche Titration (Dosisfindung) der Apomorphin-Pumpentherapie während eines ein- bis zweiwöchigen stationären Aufenthaltes. Bei der Mehrzahl der Patienten werden zwischen 4 und 7 Milligramm Apomorphin pro Stunde benötigt, um eine optimale Wirkung zu erzielen (Mundt-Petersen et al. 2017).

Üblicherweise wird die Pumpe tagsüber für 16 Stunden benutzt, es kann aber auch eine 24-stündige Apomorphin-Gabe erfolgen, wenn auch nachts eine Wirkung nötig ist. Es gibt nur wenige wissenschaftliche Daten darüber, wie lange eine Apomorphin-Pumpentherapie effektiv eingesetzt werden kann. Dies ist individuell sehr unterschiedlich. Oft ist die Zeitdauer auf mehrere Monate bis Jahre begrenzt. Für einige Parkinson-Betroffene kann die Apomorphin-Pumpe aber auch eine lebenslange Therapie-Option sein (Mundt-Peterson et al. 2017).

Motorische Symptome: Der Effekt der subkutanen Apomorphin-Infusionstherapie auf die motorischen Symptome ist bei den Patienten am besten, die eine höhere Apomorphin-Dosis vertragen und die L-Dopa-Dosis deutlicher verringern können (Bhidayasiri et al. 2015). Die durchschnittliche Verbesserung der Off-Zeit, die durch eine Apomorphin-Pumpentherapie erzielt werden kann, lag in verschiedenen Studien zwischen 40 und 85 Prozent bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von 10 bis 19 Jahren (Bhidayasiri et al. 2015). In den erfolgreichsten Fällen trat gar keine Off-Zeit mehr auf. Außerdem gibt es wissenschaftliche Hinweise für einen Effekt der Apomorphin-Pumpentherapie auch auf Überbewegungen (Dyskinesien). Hier konnte über einen Zeitraum von sechs Monaten eine 40-prozentige Verringerung nachgewiesen werden (Martinez-Martin et al. 2015).

Die Studie mit der bislang höchsten wissenschaftlichen Qualität zum Effekt der Apomorphin-Pumpentherapie auf motorische Symptome ist die erst kürzlich vorgestellte sogenannte TOLEDO-Studie. Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie. Als wesentliches Ergebnis konnte gegenüber Placebo eine Verringerung der Off-Zeit um 1,89 Stunden (insgesamt um 2,47 Stunden) pro Tag nach drei Monaten nachgewiesen werden. Außerdem führte die Therapie zu einer signifikanten Zunahme der On-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesien (Katzenschlager et al. 2017).

Nicht-motorische Symptome: In mehreren Studien zeigten sich Effekte der Apomorphin-Pumpentherapie auf unterschiedliche nicht-motorische Symptome der Parkinson-Krankheit.

Neuropsychiatrische Symptome: Während frühere Studien ein erhöhtes Psychose-Risiko nahelegten, gibt es neuere Daten, die darauf hinweisen, dass sowohl eine Psychose als auch neurokognitive Symptome positiv durch die Apomorphin-Pumpentherapie beeinflusst werden können (van Laar et al. 2010, Antonini etal.2011,Yarnall etal.2016).Au- ßerdem wurden positive Effekte auf die Stimmungslage (Affektivität) beschrieben (Morgante et al. 2004).

Gastro-intestinale Symptome: Positive Effekte auf die Schluckfunktion (Dysphagie) und auf die Verdauung (Obstipation) wurden bei einigen Patienten beobachtet (Mathers etal.1989, Edwards etal.1993, Suttrupund Warnecke 2016).

Schlafstörungen: In einer Studie fand sich auch eine Verbesserung des Schlafes bei der Mehrzahl der ParkinsonPatienten (Borgemeester et al. 2016).

Lebensqualität: Verschiedene Studien belegen unter der Apomorphin-Pumpentherapie eine bessere Lebensqualität nach sechs Behandlungsmonaten (gemessen mit unterschiedlichen Fragebögen; Martinez-Martin et al. 2011, Drapier et al. 2016). Der Effekt auf die Lebensqualität scheint etwa gleich groß zu sein wie unter der L-Dopa-Pumpentherapie (Martinez-Martin et al. 2015). Allerdings muss betont werden, dass es sich bei keiner dieser Studien zu den Pumpentherapien um eine der besonders hochwertigen randomisierten, kontrollierten Studien mit der Lebensqualität als primärem Endpunkt handelt. Eine solche Studie mit positivem Wirksamkeitsnachweis liegt nur für die tiefe Hirnstimulation vor (Deuschl et al. 2006).

Unerwünschte Wirkungen: Die häufigste Nebenwirkung der Apomorphin-Pumpentherapie sind Hautknötchen an den Einstichstellen, die bei der Mehrzahl der Patienten auftreten (Trenkwalder etal. 2015). Bei höheren Apomorphin-Infusionsraten steigt das Risiko für diese Hautknötchen an. Verschiedene Maßnahmen können zur Vorbeugung/Behandlung dieser Hautknötchen empfohlen werden (siehe Seite 16). Milde visuelle Halluzinationen treten bei etwa 20 Prozent der behandelten Patienten auf, weitere unerwünschte Wirkungen sind Blutdruckschwankungen, Impulskontrollstörungen (9,8 Prozent) und eine bestimmte Form der Blutarmut, die sog. hämolytische Anämie. Das Auftreten dieser Anämieform führt zum Therapie-Abbruch bei ein bis zwei Prozent der Patienten, weitere Gründe für Therapie-Abbrüche sind in jeweils drei Prozent der Fälle übermäßig stark ausgeprägte Hautknötchen, beängstigende visuelle Halluzinationen und ausgeprägte Blutdruckschwankungen (orthostatische Hypotension; Trenkwalder et al. 2015, Martinez-Martin et al. 2015, Borgemeester et al. 2016).

L-Dopa-Pumpe

Einleitung: Mithilfe der L-Dopa-Pumpe wird ein L-Dopa-haltiges Gel über eine Sonde in den Dünndarm infundiert. Der mögliche Effekt dieser Pumpentherapie wird üblicherweise vorher getestet, indem für ein paar Tage eine Sonde über die Nase in den Dünndarm gelegt wird. Nach definitiver Entscheidung für diese Therapieform wird dann eine sogenannte perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) in Lokalanästhesie angelegt, über die dann das Gel infundiert wird. Oft kann die zuvor bestehende Parkinson-Medikation bei dieser Therapieform vollständig abgesetzt werden. Da die Pumpe üblicherweise 16 Stunden tagsüber benutzt wird, ist die Fortführung der Nachtmedikation erforderlich. Allerdings gibt es auch Fälle, in denen die Pumpe 24 Stunden eingesetzt wird. In den meisten Fällen erfolgt die anfängliche Titration (Dosisfindung) der L-Dopa-Pumpentherapie während eines ein- bis zweiwöchigen stationären Aufenthaltes (Mundt-Petersonetal. 2017).

Motorische Symptome: Der Effekt der L-Dopa-Pumpe auf motorische Parkinson-Symptome wurde zunächst in zwei kleineren randomisierten, kontrollierten Studien untersucht. Hier zeigten sich eine Verringerung der On-/Off-Wirkungsschwankungen im Vergleich zur oralen L-Dopa-Monotherapie und eine Verringerung von mittleren bisschweren Off-Zuständen imVergleich zu einer konventionellen oralen dopaminergen Therapie (Nyholm et al. 2003, Nyholm et al. 2005). Die Studie mit der bislang höchsten wissenschaftlichen Qualität zum Effekt der L-Dopa-Pumpentherapie auf motorische Symptome ist eine vor wenigen Jahren beendete, doppelblinde (double-dummy) randomisierte, kontrollierte Studie über zwölf Wochen, deren Ergebnisse zur Zulassung der L-Dopa-Pumpe auch in den USA geführt hat. Gegenüber der Kontrollgruppe konnte für die L-Dopa-Pumpentherapie eine Verringerung der Off-Zeit um 2,1 Stunden (insgesamt 4,0 Stunden) und eine Zunahme der On-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesien um 1,9 Stunden (insgesamt 4,1 Stunden) nachgewiesen werden. Durchschnittlich wurde die Off-Zeit um 64 Prozent verringert (Olanowetal.2014). Weitere neuere Studien konnten auch eine Verringerung von Dyskinesien bis um 70 Prozent belegen (Timpka et al. 2016, Antonini et al. 2016, Juhász et al. 2017). Die Langzeiteffekte sind derzeit Gegenstand weiterer Studien, allerdings gibt es bereits Effektivitätsnachweise für einen Beobachtungszeitraum von vier bis sieben Jahren (Zibetti et al. 2014, Buongiornoetal.2015, Vallderiolaetal.2016).

Nicht-motorische Symptome: In mehreren Studien zeigten sich Effekte der L-Dopa-Pumpentherapie auf unterschiedliche nicht-motorische Symptome der Parkinson-Krankheit. Neuropsychiatrische Symptome: Eine Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit wurde unter der L-Dopa-Pumpentherapie nicht beschrieben, in einigen Fällen wurde eine Verbesserung beobachtet (Fasano et al. 2012). Auch eine Verschlechterung einer bereits vor Therapiebeginn bestehenden Demenz wurde in verschiedenen Studien nicht beobachtet (Caceres-Redondo et al. 2014, Sensi et al. 2014, Zibetti et al. 2014). Halluzinationen und andere psychotische Symptome scheinen unter der L-Dopa-Pumpentherapie seltener als unter der konventionellen L-Dopa-Therapie (Martinez-Martin et al. 2015, Ricciardi et al. 2016).

Gastro-intestinale Symptome: Nach der bisherigen Datenlage gibt es erste Hinweise, dass unter der L-Dopa-Pumpentherapie ein vermehrter Speichelfluss (Sialorrhoe), Schluckstörungen (Dysphagie) und Verdauungsstörungen (Obstipation) positiv beeinflusst werden (Mundt-Peterson et al. 2017).

Schlafstörungen: Verschiedene schlafbezogene Symptome, wie z.B. Durchschlafstörungen oder motorische Symptome in der Nacht, können sich unter der L-Dopa-Pumpentherapie verbessern, auchwenn sie nur tagsüber genutzt wird (Honig et al. 2009, Fasano et al. 2012, Zibetti et al.2014, Juhász et al.2017).Noch ausgeprägter ist der mögliche Effekt bei einem 24-stündigenGebrauch der Pumpe (Nyholm et al. 2005).

Impulskontrollstörungen: In einigen Fällen wurde von einer Besserung von Impulskontrollstörungen und auch dem sogenannten Punding (komplexes, nicht ziel-orientiertes Verhalten) unter einer L-Dopa-Pumpentherapie berichtet (Fasanoetal.2012).

Lebensqualität: Zwei randomisierte kontrollierte Studien zeigen einen positiven Effekt der L-Dopa-Pumpentherapie auf die Lebensqualität (Nyholm et al. 2005,Olanowetal. 2014). Darüber hinaus konnten 12 von 15 Beobachtungsstudien eine Verbesserung der Lebensqualität belegen (Mundt-Petertson et al. 2017). Allerdings muss auch hier erneut betont werden, dass es sich bei keiner dieser Studien um eine der besonders hochwertigen randomisierten, kontrollierten Studien mit der Lebensqualität als primärem Endpunkt handelt. Eine solche Studie mit positivem Wirksamkeitsnachweis liegt nur für die tiefe Hirnstimulation vor (Deuschl et al. 2006).

Unerwünschte Wirkungen: Komplikationen, die direkt bei der Anlageprozedur der Sonde auftreten oder der Pumpe zuzuschreiben sind (insbesondere Bauchschmerzen), kommen in 76 Prozent der Fälle vor. Die häufigsten Nebenwirkungen, die durch das L-Dopa-Gel hervorgerufen werden können, sind Ein-/Durchschlafstörungen (Insomnie) und Stürze, die jeweils bei 23 Prozent der untersuchten Patienten auftreten. Schwere Therapiekomplikationen, die zu einem Abbruch derTherapie führen,sind selten (Lang et al. 2016): In 5,8 Prozent der berichteten Fälle traten sogenannte Polyneuropathien auf, d.h. eine Störung der langen motorischen und sensiblen Nervenfasern insbesondere der Beine. Zur Behandlung kann hier die Gabe von Vitamin B12 und/oder Folsäure erforderlich sein (Devigli et al. 2016, Merola et al. 2016).

Fazit

Insgesamt ist heute eine breite wissenschaftliche Datenlage zu den Pumpentherapien vorhanden. Ihr Einsatz in der Therapie der Parkinson-Krankheit ist fest etabliert. Neben den motorischen Symptomen können auch bestimmte nicht-motorische Symptome auf die Therapie ansprechen,sollten aber nicht als primäres Behandlungsziel für die Entscheidung zur Therapie herangezogen werden. Hierzu sind erst weitere Studien erforderlich. Das mögliche Nebenwirkungsspektrum beider Pumpentherapien ist gut untersucht. Insgesamt handelt es sich um sichere und effektive Verfahren. Ob die Entscheidung für eine Pumpentherapie von Betroffenen und Angehörigen im Verlauf als positiv empfunden wird, hängt sicher auch von der Kenntnis der wissenschaftlichen Datenlage und damit einhergehend einer realistischen Erwartungshaltung ab.

Prof. Dr. Tobias Warnecke

Oberarzt der Klinik für Neurologie Bereichsleiter Parkinsonsyndrome und andere Bewegungsstörungen Universitätsklinikum Münster (UKM) Albert-Schweitzer-Campus 1 48149 Münster

Nach oben scrollen