LRRK2 und Parkinson

Der folgende Beitrag erschien in den dPV-Nachrichten

Krankheitsgen und Risikofaktor

Das LRRK2-Gen ist ein Beispiel dafür, dass genetische Varianten in ein und demselben Gen sowohl die Ursache für seltene familiär erbliche Formen der Parkinson-Erkrankung als auch einen Risikofaktor für die häufige sporadische Form darstellen können.

LRRK2 als Krankheitsgen für familiäre Formen der Parkinson-Krankheit

Obwohl in Europa selten, stellen Mutationen im LRRK2-Gen die häufigste Ursache für ein familiäres autosomal dominant vererbtes Parkinson-Syndrom dar. Die häufigste Mutation wird „G2019S“ genannt. Sie führt zum Austausch eines einzigen Aminosäure-bausteins an Position 2019 des LRRK2-Proteins. Sie ist in bestimmten ethnischen Populationen wie den aschkenasischen Juden oder nordafrikanischen Arabern sogar in bis zu 30 Prozent der Parkinson-Patienten zu finden.

Bemerkenswert ist hierbei eine altersabhängige und unvollständige Penetranz. Das bedeutet, dass nicht automatisch jeder Mensch, der diese Mutation in sich trägt, in jedem Fall an Parkinson erkrankt. Vielmehr steigt das Risiko mit zunehmenden Alter an und wird durch weitere Faktoren wie z. B. zusätzliche genetische Varianten in anderen Abschnitten der Erbinformation oder Umweltfaktoren beeinflusst. Insgesamt erkrankt wahrscheinlich nur etwa ein Drittel der Träger der G2019S Mutation wirklich an Parkinson.

Patienten mit einer Mutation im LRRK2 Gen berichten oft über weitere Familienangehörige (Eltern, Geschwister), die ebenfalls an Parkinson erkrankt sind. Die Patienten weisen im Schnitt mit Mitte 50 ein jüngeres Erkrankungsalter auf, jedoch kann sich dieses selbst innerhalb einzelner Familien über eine große Bandbreite vom 20. bis zum 80. Lebensjahr verteilen. Abgesehen davon ist diese Form aber bezüglich ihrer klinischen Charakteristika der idiopathischen Parkinson-Erkrankung, also den Fällen ohne erkennbare Genmutation, sehr ähnlich. Die Patienten mit LRRK2 Mutation sprechen gut auf die Levodopa-Therapie an, einige zeigen bezüglich nicht-motorischer Symptome wie etwa Riechverlust und demenzieller Entwicklung sogar einen etwas günstigeren Verlauf.

Klinische Untersuchungen an Familienangehörigen, die auch eine LRRK2 Mutation in sich tragen, aber zum Zeitpunkt der Untersuchung noch nicht an Parkinson erkrankt waren, haben bisher keine aussagekräftigen Resultate hinsichtlich möglicher Vorzeichen / Frühsymptome als Indikator eines beginnenden Parkinson-Syndroms erbracht.

Es gibt Hinweise aus funktionellen und strukturellen Bildgebungsstudien, die mögliche kompensatorische Mechanismen im Rahmen der Neuroplastizität als Erklärungsmodell dafür anführen. Jedoch muss berücksichtigt werden, dass all diese Untersuchungen an Mutationsträgern mit unterschiedlichem Alter (Ende 20 bis über 80 Jahre alt) erfolgt sind, sodass sowohl Alterseffekte als auch die reduzierte Penetranz in die Interpretation einfließen sollten.

LRRK2 ist ein großes Gen, welches den Bauplan für ein Eiweiß mit fünf funktionellen Untereinheiten (Domänen) darstellt. Eine Hauptaufgabe von LRRK2 ist die Phosphorylierung (Übertragung von Phosphatgruppen) auf andere Eiweiße. Die Phosphorylierung dient der Aktivierung bestimmter Zellfunktionen. Es wird diskutiert, dass Mutationen des LRRK2-Gens die Fähigkeit der Phosphorylierung anderer Eiweiße und wahrscheinlich auch des LRRK2-Proteins selbst erhöhen, sodass es zu einer Überaktivität bestimmter Zellkomponenten und damit zu Fehlfunktionen und zum Absterben der Nervenzelle kommt. Dieser möglicherweise krankheitsverursachende Mechanismus könnte neue Therapieoptionen in Form von Medikamenten, die diese Phosphorylierungsfunktion blockieren (sog. „Kinase-Inhibitoren“) für diese Variante der Parkinson-Erkrankung aufzeigen.

Neuere Arbeiten weisen zudem auf einen anderen Mechanismus hin, nämlich dass LRRK2 in die Regulation des Immunsystems eingebunden ist. Somit könnten möglicherweise auch entzündliche (inflammatorische) Stoffwechselprozesse über eine Aktivierung der hirneigenen Entzündungszellen (Microglia) in der Entstehung des LRRK2-assoziierten Parkinson-Syndroms eine wichtige Rolle spielen. Es gibt sogar erste Hinweise, dass Ausprägung und Fortschreiten verschiedener Symptome wie z. B. Gedächtniseinschränkungen, Schlafstörungen, Kreislauffehlregulation und Einschränkungen der Beweglichkeit mit einer höheren Aktivität entzündlicher Stoffwechselprozesse in einer Subgruppe von Parkinson-Patienten mit LRRK2 Mutation assoziiert ist. Sollten sich diese Hinweise bestätigen, würden entzündungshemmende Therapien für die Subgruppe der Patienten mit hoher entzündlicher Aktivität eine weitere mögliche neue Option darstellen.

LRRK2 als Risikofaktor für die sporadische Parkinson-Krankheit Mithilfe methodischer Weiterentwicklungen konnten in den vergangenen sieben Jahren durch Untersuchungen von Tausenden Parkinson-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen häufig auftretende genetische Varianten in verschiedenen Genen identifiziert werden, die mit der sporadischen Parkinson-Erkrankung assoziiert sind. Es handelt sich dabei nicht um direkt krankheitsverursachende Mutationen, sondern um genetische Risikofaktoren, welche das Erkrankungsrisiko um den Faktor von 1,5 bis 2 erhöhen. Sie sagen damit zwar wenig über das individuelle Erkrankungsrisiko des Einzelnen aus, sind aber sehr häufig und ermöglichen es somit, große Gruppen von Parkinson-Patienten nach genau diesen zugrunde liegenden Risikofaktoren zu stratifizieren, um schließlich die beteiligten Stoffwechselwege an einer ausreichend großen homogenen Gruppe von Patienten zu erforschen.

Interessanterweise finden sich solche häufigen Risikovarianten auch im LRRK2 Gen von vielen sporadischen Parkinson-Patienten, bei denen es sich nicht um die seltene erbliche Form handelt. Somit könnten die Therapieoptionen (Kinase-Inhibitoren, Entzündungshemmer), die derzeit für die familiäre LRRK2 Parkinson-Erkrankung diskutiert werden, möglicherweise auch für eine größere Gruppe von sporadischen Parkinson-Patienten, die eine solche LRRK2 Risikovariante tragen, hilfreich sein (Abb. 1). Die Tatsache, dass solche Risikovarianten im LRRK2 Gen auch bei Patienten mit Morbus Crohn, einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, zu finden sind, stärkt die Hypothese, dass LRRK2 entzündliche Prozesse im Körper reguliert und daher entzündungshemmende Substanzen einen möglichen Therapieansatz darstellen.

Autoren: Kathrin Brockmann u. Prof. Dr. Thomas Gasser

Referenzen

  • 1. Zimprich A, Biskup S, Leitner P, et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 2004 44: 601-607.
  • 2. Healy DG, Falchi M, O’Sullivan SS, et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-control study. Lancet Neurol. 2008 7: 583-590.
  • 3. Brockmann K, Groger A, Di Santo A, et al. Clinical and brain imaging characteristics in leucine-rich repeat kinase 2-associated PD and asymptomatic mutation carriers. Mov Disord. 2011 26: 2335-2342.
  • 4. Helmich RC, Thaler A, van Nuenen BF, et al. Reorganization of corticostriatal circuits in healthy G2019S LRRK2 carriers. Neurology. 2014.
  • 5. Sierra M, Sanchez-Juan P, Martinez-Rodriguez MI, et al. Olfaction and imaging biomarkers in premotor LRRK2 G2019S-associated Parkinson disease. Neurology. 2013 80: 621-626.
  • 6. Thaler A, Mirelman A, Helmich RC, et al. Neural correlates of executive functions in healthy G2019S LRRK2 mutation carriers. Cortex. 2013 49: 2501-2511.
  • 7. Marin I. The Parkinson disease gene LRRK2: evolutionary and structural insights. Mol Biol Evol. 2006 23: 2423-2433.
  • 8. Toft M, Mata IF, Kachergus JM, Ross OA, Farrer MJ. LRRK2 mutations and Parkinsonism. Lancet. 2005 365: 1229-1230.
  • 9. Dzamko N, Halliday GM. An emerging role for LRRK2 in the immune system. Biochem Soc Trans. 2012 40: 1134-1139.

Nach oben scrollen